乳癌標靶治療 (Breast Cancer Target Therapy)

乳癌標靶治療：

標靶治療指針對癌細胞的生長、分化、生命週期或血管滋養的特定過程為標的治療。大部分的標靶藥其副作用比傳統化療藥較輕微。目前大部分的標靶藥可分為兩類：一類為小分子藥物，另一類為單株抗體。小分子藥物可以擴散進到細胞內並作用於它在細胞內的標的 。而大部分的單株抗體無法穿透細胞膜，它主要是直接對抗在細胞外或表面的標的。另外有少部分標靶藥物則是作用在免疫細胞上，幫助身體免疫系統來摧毀癌細胞。

標靶癌症治療讓醫師更能為提供病患「量身訂製」的癌性治療，尤其當某一靶標僅特別存在在某些特定的腫瘤時，也許可以依據每個人產生的獨特的靶標，來選擇適合他的標靶治療藥物，讓藥物能更專制於癌細胞、對正常細胞的傷害少，減少副作用並改善病人的生活品質。

目前治療乳癌的標靶藥物主要有：

1. Trastuzumab （Herceptin，賀癌平）：為HER2受體的抑制劑，屬於單株抗體，為注射劑型。大約有25~30%的乳癌患者有HER2/neu過度表現存在，比起其他患者，癌症轉移或復發的機率較高，同時這些患者對化學藥物治療也較易產生抗藥性，存活期較短。臨床研究顯示，不管是單獨使用，或是合併化學藥物或荷爾蒙療法使用，都有不錯的療效，約可減少33～52%的乳癌復發率。 目前健保局對於Herceptin 的治療給付規定（經事前審查核准後使用）：（2012-1-1）

   • 早期乳癌：

     • 外科手術前後、化學療法（術前輔助治療或輔助治療）治療後，且HER2過度表現（IHC3+或FISH+），且具腋下淋巴結轉移但無遠處臟器轉移之早期乳癌患者，作為輔助性治療用藥。

     • 使用至多以一年為限

   • 轉移性乳癌：

     • 單獨使用於治療腫瘤細胞上有HER2過度表現（IHC3+或FISH+），曾接受過一次以上化學治療之轉移性乳癌病人。

     • 與paclitaxel或docetaxel併用，使用於未曾接受過化學藥物治療之轉移性乳癌病患，且為HER2過度表現（IHC3+或FISH+）者。

     • 轉移性乳癌且HER2過度表現之病人，僅限先前未使用過本藥品者方可使用。

2. Lapatinib(Tykerb，泰嘉錠)：為HER2相關激酶的化學抑制劑（Trastuzumab則屬於HER2受體的抗體抑制劑），可對作用於EGFR（ErbB1）與HER2（ErbB2)受體的細胞內酪胺酸激酶產生抑制作用，這藥的指示症：（1）、Lapatinib與Capecitabine（Xeloda）合併使用來治療晚期HER2陽性且對anthracycline、taxanes、和Trastuzumab反應不佳的晚期或轉移性乳癌病人；（2）、在和芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor)併用的情況下，Lapatinib適用過於治療HER2過度表現，荷爾蒙接受體呈陽性之轉移性乳癌患者，但未曾接受過trastuzumab或芳香酶抑制劑治療，且目前不打算進行化療之停經後婦女。目前健保局對於Lapatinib的治療給付規定（經事前審查核准後使用）：（2014-9-1）

   • 與capecitabine併用，使用於曾接受anthracycline,taxane以及trastuzumab治療後病況惡化之轉移性乳癌併有腦部轉移，且為HER2過度表現患者。

   • 需經事前審查核准後使用，每次申請療程以三個月為限。再申請應檢附前次治療結果評估資料。

3. Pertuzumab（Perjeta，賀疾妥）：為單株抗體，亦屬於HER2受體的抑制劑，防止HER2和其它HER1，2，3，4等受體的聚合，於2012年6月通過美國FDA的認證，pertuzumab與trastuzumab及docetaxol合併使用於治療HER2過度表現且未曾以抗HER2或化學療法治療之轉移性乳癌的病人。（目前仍未能納入健保給付）

4. Everolimus (Afinitor，癌伏妥)：屬於mTOR的抑制劑，也是免疫抑制抗排斥藥物。與Exemestane合併使用試驗於治療停經後、ER陽性且Her2陰性，先前曾使用其它AI（anastrozole或letrozole）治療，但疾病惡化或復發的晚期乳癌病人，於2012年7月通過美國FDA的認證。目前健保局對於Everolimus的治療給付規定（經事前審查核准後使用）：（2015-9-1）

   • 與exemestane併用，作為已無適當之化學治療可供選擇，而先前已使用過非類固醇類之芳香環酶抑制劑治療無效，而未曾使用exemestane之轉移性乳癌，屬於荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性且尚未出現其他器官症狀之病人的第一線治療。

   • 需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限，送審時需檢送影像資料，每3個月評估一次。

5. Trastuzumab emtansine (T-DM1):為Trastuzumab單株抗體與DM1（Maytansine的衍生物）細胞毒性化療藥劑相結合的新實驗性藥物。用於治療HER2過度表現且先前已經接受過Trastuzumab ± taxane治療的轉移性乳癌病人、或在完成輔助性治療中或6個月內乳癌復發的病人。（於2013年2月通過美國FDA的認證，但Trastuzumab emtansine仍未納入健保給付）。

6. CDK 4/6細胞週期抑制劑：Palbociclib ( lbrance, 愛乳適 )、Ribociclib ( Kisquli )、Abemaciclib (Verzenio)

   為細胞週期蛋白依賴性激酶4/6 （CDK 4/6）抑制劑，阻斷細胞週期從G1期進入到S期,抑制癌細胞的細胞分裂繁殖。

   • Palbociclib/Ribociclib與letrozole合併使用，用於ER陽性／HER2陰性晚期停經後乳癌病人(PALOMA-2 trial, MONALEESA-2 trial) 的第一線治療，可顯著改善病人的中位無惡化存活期(PFS)。（但台灣目前仍未納入健保給付）
   • Palbociclib/Abemaciclib與fulestrant合併使用，用於ER陽性／HER2陰性先前已接受過荷爾蒙治療但疾病惡化的晚期停經後乳癌病人的治療(第二線治療)（PALMA-3 trial, MONARCH-2 trial）,可明顯延長無惡化存活期(PFS)。（但台灣目前仍未納入健保給付）
7. Olaparib （Lynparza）:為多聚ADP核糖聚合酶(PARP）抑制劑，用於有BRCA基因突變（gBRCAm）HER2陰性轉移性乳癌病人（OlympiAD trial）。PARP和BRCA是細胞內負責修復DNA損傷的兩類主要蛋白，共同守護細胞DNA的健康。正常細胞擁有多種修復DNA損傷的信息傳遞通路，是不會受PARP抑制劑影響。但在gBRCAm的癌細胞其DNA損傷的修復 比正常細胞更依賴PARP修復通路，故使用PARP抑制劑在具BRCA突變的癌細胞，可抑制gBRCAm腫瘤細胞DNA損傷修復，促使癌細胞凋亡。（但台灣目前仍未納入健保給付）
8. Bevacizumab（Avastin，癌思停）：為VEGF受體的抑制劑，其作用主要在抑制血管的新生作用，合併化療藥物用於HER2陰性的轉移性乳癌病人（e.g. Taxane + Bevacizumab），可增加無疾病惡化存活期（progression-free survival），目前此藥在歐洲、日本、台灣、等各國獲得認證，但在乳癌的療效（e.g.整體存活期, overall survival）與經濟效益上仍受存疑，還有待大規模的前瞻性臨床試驗研究來釐清。

最近的臨床試驗證實將Avastin與Anthracycline和Taxane類傳統化學治療藥物合併使用，用於HER2陰性「非轉移性」乳癌病人的前置式（手術前）輔助性化療（Neoadjuvant chemotherapy），可增加療效。（GeparQuinto phase 3 trial, N Engl J Med 2012; 366-299-309）

美國FDA於2011年11月移除此藥在治療乳癌方面的適應症。

Avastin在台灣目前健保僅給付於（1）、轉移性大腸或直腸癌；（2）、惡性神經膠質瘤（WHO第4級）——神經膠母細胞瘤，但在乳癌方面仍未能納入健保給付）

Herceptin的副作用：

• 類感冒徵候：（4～10%）發燒、畏寒、肌肉痛、噁心、等。一般在第二次治療以後症狀會較緩和。

• 頭疼、腹瀉、嘔吐、咳嗽、疲累、等較輕微的副作用。

• 心臟的副作用：（5～30%），如：輕度心臟衰竭、呼吸短促。使用此藥需監測心臟功能。

• 輸注反應和肺毒性：（＜1%）類似過敏反應，引起呼吸道和肺臟腫脹、肋膜積水、低血壓、等。

Tykerb的副作用：

• 常見的不良反應：厭食、胃腸道異常（如：腹瀉、噁心、嘔吐、消化不良）、皮膚異常（如：皮膚乾燥、皮疹、甲溝炎）、心臟異常（約1%有左心室射出分率降低）。

• 與Capecitabine合用時常見的副作用：
  • 腹瀉
  • 手-足症候群
  • 貧血
  • 噁心/嘔吐
  • 肝功能異常

Afinitor的副作用：

• 常見的不良反應 ( 發生率 30% 以上 ) 為口腔炎、感染、皮疹、疲勞、腹瀉及食慾下降、血液學毒性（如：紅血球減少、淋巴球減少）、高血脂、肝功能異常、血鉀減少、等
  • 口腔炎：（44～86%） 可能出現口炎、口腔潰瘍、舌痛、牙齦疼痛、舌炎或嘴唇潰瘍、等，但大多症狀輕微，僅有少數的患者（佔 4-8%）會有較嚴重的第3或第4級口腔炎。
  • 增加感染的風險：（～50%）Afinitor 具有免疫抑制特性，因此病患受病原菌感染的風險增加。
• 較少見的不良反應：
  • 非感染性肺炎：（～19%）可能會有非特異性呼吸病徵與症狀，如缺氧、肋膜積水、咳嗽或呼吸困難、等。
  • 腸胃不適：噁心/嘔吐（17～29%）、便秘（14%）、口乾（11%）
  • 高血糖：（14%）
  • 肌肉、關節症狀：（14～20%）
  • 味覺異常：（22%）
  • 頭痛：（21%）
  • 週邊水腫：(19%)
  • 失眠：（13%）
  • B型肝炎病毒再活化、等

Ibrance的副作用：

• 常見的不良反應 ( 發生率 20% 以上 ) 為白血球減少症、感染、 疲倦、噁心、口腔炎、貧血、禿髮(25%)、以及腹瀉。
  • 第3或4級嗜中性白血球減少症（65%):對發生第3或4級嗜中性白血球減少症的患者，建議中斷給藥、降低劑量 或延後治療週期的開始時間。
  • 增加感染的風險：（～55%）：Ibrance 具有骨髓抑制的特性，因此病患受病原菌感染的風險增加。
• 較少見的不良反應：
  • 食慾降低：（16%）
  • 皮膚疾患：皮膚乾燥（9%）、皮疹(16%)
  • 味覺異常：（8%）
  • 流鼻血：（8%）
  • 肝功能異常：（8%）
  • 視力模糊：（4%）、等